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《大连理工大学》 2018年
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α-连环蛋白的SUMO化修饰抑制乳腺癌发展

陈欢  
【摘要】:α-catenin(α-连环蛋白)是连环蛋白家族中的一员,由基因CTNNA1编码产生。CTNNA1在多种肿瘤组织中表达降低或者缺失,并伴随着肿瘤恶性程度的增高。最新研究报道,α-连环蛋白在皮肤癌中表达较低。在小鼠模型中,敲除皮肤组织中的α-连环蛋白直接激活NF-κB信号通路以及其靶基因。同样在基底样乳腺癌细胞中发现,E-cadherin和α-连环蛋白同时缺失导致NF-κB通路高度激活,从而促进乳腺癌的发生发展。SUMO修饰作为蛋白的一种翻译后修饰,往往改变蛋白的理化性质,从而影响目的蛋白相关的信号通路。通过数据库分析以及α-连环蛋白的序列分析,我们发现了两个潜在的SUMO修饰位点。因此,本研究从α-连环蛋白的SUMO修饰入手,探讨了α-连环蛋白抑制乳腺癌发展的调控机理。主要工作如下:1.我们以细胞系HEK293T为实验材料,通过免疫共沉淀实验,发现α-连环蛋白存在SUMO修饰,并且其修饰能被SUMO修饰的E2酶增强,同时被去SUMO修饰酶SENP1减弱。通过内源的蛋白互作实验,发现α-连环蛋白与Ubc9存在相互作用。因此,我们确定α-连环蛋白能够发生SUMO修饰。通过点突变实验,我们确定α-连环蛋白的SUMO修饰位点为第870位赖氨酸。2.通过免疫荧光实验发现,野生型的α-连环蛋白与SUMO修饰缺失突变体的亚细胞定位没有显著差异。但是,我们发现SUMO修饰的α-连环蛋白只分布于细胞质。通过蛋白稳定性实验,我们发现α-连环蛋白野生型和突变体的蛋白稳定性没有显著差异。3.通过报告基因实验发现,α-连环蛋白SUMO修饰缺失突变体对NF-κB通路的抑制作用与野生型相比几乎缺失。通过免疫共沉淀实验发现,野生型的α-连环蛋白与IκBα存在相互作用,而SUMO修饰突变体与IκBα相互作用减弱。4.通过细胞增殖实验、细胞迁移和细胞克隆形成实验发现,野生型的α-连环蛋白显著抑制肿瘤细胞的增殖能力和运动能力,而SUMO修饰缺失的α-连环蛋白抑制作用显著减低。此外,在小鼠成瘤实验中,SUMO修饰突变的α-连环蛋白对肿瘤的抑制能力与野生型相比显著降低。综上所述,本论文发现α-连环蛋白调控NF-κB通路的具体分子机理,即SUMO修调控α-连环蛋白与IκBα的相互作用并调控乳腺癌的进程。
【学位授予单位】:大连理工大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R737.9

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