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《武汉工程大学》 2016年
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甲磺酸罗哌卡因液晶透皮制剂的制备及其药代动力学研究

周杰兆  
【摘要】:近年来,罗哌卡因是继甲哌卡因、布比卡因之后新合成的另一种长效酰胺类局麻药,研究表明,它具有镇痛和麻醉的双重功效,高剂量时使用,可用于外科手术麻醉,低剂量时使用,可用于镇痛。罗哌卡因能使神经细胞内钠离子通道产生抑制,并可以阻断神经的兴奋与传导。虽然其作用机制与其它同类药物相同,但其毒性较低,且能够使感觉阻滞与运动阻滞产生明显分离,更适于术后镇痛的使用。液晶生物相容性好,可明显提高药物稳定性,并降低药物毒副作用,将甲磺酸罗哌卡因制成液晶透皮制剂,不仅可以减少给药次数,增加患者顺应性,甚至可以达到病人自主给药的目的。本论文第一章借助origin 8.6软件分别绘制了立方液晶(Q)、层状液晶(L)、反相六角相液晶(H)的三元相图,确定了各相态液晶的制备工艺,通过比较各液晶在室温25℃和人体温度37℃两个温度下的相图,发现立方液晶、层状液晶、反相六角相液晶在该两温度下均没有相变转化的发生;接着还考察了API甲磺酸罗哌卡因的加入对各液晶体系的相态是否产生改变,并确定其最适含量为1%(w/w),因为该含量的甲磺酸罗哌卡因对立方液晶、层状液晶、反相六角相液晶均不能导致相变的发生。本论文第二章对甲磺酸罗哌卡因液晶体外溶出的方法学进行了验证,结果显示该方法操作比较简单、专属性强、灵敏度高、重现性好、准确度高,比较适于进行载药液晶体外透皮溶出的测定;接着比较了甲磺酸罗哌卡因立方液晶、层状液晶、反相六角相液晶在透皮扩散仪的透皮行为及在皮肤药量的残留,实验结果表明立方液晶包载的甲磺酸罗哌卡因具有最佳的透皮能力。最后还研究了不同含量的透皮促进剂对甲磺酸罗哌卡因立方液晶在大鼠体外透皮实验溶出,及其对药物在角质层(SC)和表皮层+真皮层(E+D)处皮肤残留药物的影响,筛选得含1%(w/w)氮酮的甲磺酸罗哌卡因立方液晶为最佳处方Q1。最后更进一步考察比较了Q1与对照品在大鼠体内SC和(E+D)处皮肤残留药物的累积量。第三章研究涵盖了HPLC-MS/MS测定大鼠血浆中罗哌卡因浓度方法学的建立及验证,结果如下:罗哌卡因的线性范围为0.5-250ng/m L,相关系数R为0.9946;其批内精密度在1.3%-6.7%范围内,批间精密度在2.9%-13.2%范围内;批内准确度在89.7%-110.5%范围内,批间准确度在95.9%-112.9%范围内;基质效应在95.5%-102.6%范围内,回收率在89.8%-104.7%范围内。各考察项目结果均符合生物样品的测定要求。而且罗哌卡因和缬沙坦在各种条件下放置后,浓度没有显著变化,罗哌卡因相对浓度在87.5%-103.1%之间,表明罗哌卡因在大鼠血浆中的稳定性良好。最终,我们使用经验证的HPLC-MS/MS法测定大鼠血浆中罗哌卡因的生物利用度,结果显示,药物在大鼠体内的吸收具有典型的速释特征,符合局麻药制成透皮制剂的要求,其中,Tmax在给药后1-2 h左右,此时试验制剂和参比制剂的Cmax分别为95.09和124.16 ng/mL,AUC(0-t)分别为1103.00和832.33 ng/mL·h,AUC(0-∞)分别为1376.40和894.12 ng/mL·h,实验制剂与参比制剂的罗哌卡因平均相对生物利用度平均为142.67%,试验制剂明显优于参比制剂。
【关键词】:罗哌卡因 液晶 透皮制剂 药代动力学
【学位授予单位】:武汉工程大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:R943
【目录】:
  • 摘要5-7
  • Abstract7-11
  • 第1章 前言11-15
  • 第2章 液晶相图的研究15-25
  • 2.1 空白液晶相图的绘制15-21
  • 2.1.1 仪器与材料15
  • 2.1.2 空白液晶三元相图的制作15-21
  • 2.2 甲磺酸罗哌卡因对液晶形态影响的考察21-23
  • 2.2.1 仪器与材料21
  • 2.2.2 甲磺酸罗哌卡因对立方液晶形态的影响21-22
  • 2.2.3 甲磺酸罗哌卡因对层状液晶形态的影响22-23
  • 2.2.4 甲磺酸罗哌卡因(1%,w/w)对反相六角相液晶形态的影响23
  • 2.3 本章小结23-25
  • 第3章 甲磺酸罗哌卡因液晶溶出的方法学验证及处方筛选25-45
  • 3.1 甲磺酸罗哌卡因液晶体外溶出实验的方法学验证25-31
  • 3.1.1 仪器与材料25-26
  • 3.1.2 色谱条件及样品的配制26
  • 3.1.3 方法学验证26-31
  • 3.2 甲磺酸罗哌卡因液晶处方的体外筛选31-44
  • 3.2.1 材料和仪器31-32
  • 3.2.2 实验动物32
  • 3.2.3 离体皮肤的制备和贮存32
  • 3.2.4 甲磺酸罗哌卡因立方液晶(Q)、层状液晶(L)、六角相液晶(H)和对照样品的制备32-37
  • 3.2.5 体外透皮扩散试验37-38
  • 3.2.6 不同液晶处方对渗透速率常数J的影响38-39
  • 3.2.7 皮肤残留甲磺酸罗哌卡因含量的测定39-40
  • 3.2.8 透皮促进剂氮酮(Azone)的影响40-43
  • 3.2.9 处方Q1的大鼠体内透皮测定43-44
  • 3.3 本章小结44-45
  • 第4章 甲磺酸罗哌卡因立方液晶的生物利用度研究45-65
  • 4.1 HPLC-MS/MS 法测定大鼠血浆中甲磺酸罗哌卡因方法的建立45-53
  • 4.1.1 实验材料与仪器45-46
  • 4.1.2 动物46
  • 4.1.3 实验内容与方法46-49
  • 4.1.4 结果与讨论49-53
  • 4.2 HPLC-MS/MS测定大鼠血浆中罗哌卡因方法的验证53-59
  • 4.2.1 实验材料与方法53-54
  • 4.2.2 动物54
  • 4.2.3 实验内容54-56
  • 4.2.4 结果与讨论56-59
  • 4.3 HPLC-MS/MS测定大鼠血浆中罗哌卡因方法在生物利用度研究中的应用59-64
  • 4.3.1 实验材料与仪器59-60
  • 4.3.2 实验动物60
  • 4.3.3 实验内容与方法60-62
  • 4.3.4 结果与讨论62-64
  • 4.4 本章小结64-65
  • 第5章 结论65-67
  • 参考文献67-71
  • 致谢71

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