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《武汉工程大学》 2016年
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抑制性谷氨酸受体(IGluRs)的同源模建及分子对接

舒启超  
【摘要】:抑制性谷氨酸受体(IGluRs)目前发现仅存在于无脊椎动物的体中,是一种配体门控离子通道蛋白,又称谷氨酸门控的氯离子通道(GluCl),在谷氨酸的作用下,会开启氯离子通道。由于其目前仅发现存在于无脊椎动物体内,因而对IGluRs的研究将有利于开发高效高选择性的杀虫剂。阿维菌素类化合物是微生物发酵产物或衍生物,具有高效低毒、抗虫谱广、对哺乳动物安全性高、环境残留低的特点,是一种高效的生物绿色农药。研究表明,IGluRs是阿维菌素类化合物的主要作用靶标,为了探究阿维菌素类化合物与IGluRs的作用机理,开发活性更高、选择性更强的阿维菌素类杀虫剂,本论文以已解析结构的秀丽隐杆线虫的GluCl为模板,用同源模建的方法获得了二斑叶螨和小菜蛾的GluCl结构,并将阿维菌素类化合物与秀丽隐杆线虫、二斑叶螨与小菜蛾的GluCl进行了分子对接。主要研究内容如下:1.将阿维菌素类化合物(AVM、IVM、EMA)与秀丽隐杆线虫GluCl进行分子对接研究,发现阿维菌素类化合物主要作用于GluCl相邻亚基的TM1和TM3之间的靠近外膜区域的空隙,并且主要是阿维菌素类化合物的二糖部分深深嵌入该空隙,与周围氨基酸残基产生强疏水作用、氢键作用、超共轭效应以及范德华力,十六元环、六氢苯并呋喃环系和螺缩酮系则由于其空间位阻较大且构象不易转换而部分嵌入,而与附近的氨基酸残基产生堆积作用和超共轭效应。2.以秀丽隐杆线虫GluCl结构为模板采用同源模建的方法构建了二斑叶螨的GluCl结构模型,并应用分子动力学和拉氏图分别对其结构的能量合理性和构象合理性进行了检验,验证了所构建二斑叶螨GluCl结构模型的合理性。将阿维菌素类化合物(AVM、IVM、EMA)与其进行了分子对接研究,发现阿维菌素类化合物主要作用于GluCl相邻亚基的TM1和TM3之间的靠近外膜区域的空隙,并且主要是阿维菌素类药物的二糖部分深深嵌入该空隙,与周围氨基酸残基产生强疏水作用、氢键作用、超共轭效应和范德华力,十六元环、六氢苯并呋喃环系和螺缩酮系则由于其空间位阻较大且构象不易转换而部分嵌入,而与附近的氨基酸残基产生堆积作用和超共轭效应。3.以秀丽隐杆线虫GluCl结构为模板采用同源模建的方法构建了小菜蛾的GluCl结构模型,并应用分子动力学和拉氏图分别对其结构的能量合理性和构象合理性进行了检验,验证了所构建小菜蛾GluCl结构模型的合理性。然后将阿维菌素类化合物(AVM、IVM、EMA)和新设计的4种化合物与其进行分子对接研究,对接结果与前文相似,对接打分结果与小菜蛾实测活性数据一致,进一步证实了主要是阿维菌素类药物的二糖部分深深嵌入GluCl相邻亚基的TM1和TM3之间的靠近外膜区域的空隙,二糖结构对阿维菌素化合物与GluCl的作用至关重要,针对阿维菌素杀虫剂的开发可围绕该结构进行修饰。
【关键词】:抑制性谷氨酸受体 阿维菌素 同源模建 分子对接
【学位授予单位】:武汉工程大学
【学位级别】:硕士
【学位授予年份】:2016
【分类号】:TQ450.1
【目录】:
  • 摘要5-7
  • Abstract7-11
  • 第1章 文献综述11-23
  • 1.1 受体11-17
  • 1.1.1 谷氨酸受体12-13
  • 1.1.2 谷氨酸门控的氯离子通道13-14
  • 1.1.3 谷氨酸门控氯离子通道受体研究进展14-17
  • 1.2 作用于GluCl的药物17-21
  • 1.2.1 阿维菌素18-20
  • 1.2.2 阿维菌素衍生药物20-21
  • 1.2.3 阿维菌素类化合物与GluCl的作用机理21
  • 1.3 GluCl及AVMs的研究意义21-23
  • 第2章 计算机辅助药物设计23-37
  • 2.1 引言23-24
  • 2.2 计算机辅助药物分优势24-25
  • 2.3 药物设计策略25-34
  • 2.3.1 同源模建28-31
  • 2.3.2 分子对接31-33
  • 2.3.3 虚拟筛选33-34
  • 2.4 计算机辅助药物分子的特征34-37
  • 第3章 阿维菌素类化合物与秀丽隐杆线虫GluCl的分子对接37-51
  • 3.1 引言37-38
  • 3.2 实验内容38-45
  • 3.2.1 秀丽隐杆线虫GluCl的优化与修正38-41
  • 3.2.2 搭建阿维菌素类化合物数据库41-42
  • 3.2.3 分子对接42-45
  • 3.3 结果与讨论45-51
  • 第4章 二斑叶螨GluCl的同源模建及分子对接51-69
  • 4.1 引言51-52
  • 4.2 实验内容52-58
  • 4.2.1 同源模建52-57
  • 4.2.2 搭建阿维菌素类化合物数据库57
  • 4.2.3 修饰二斑叶螨GluCl57-58
  • 4.2.4 分子对接58
  • 4.3 结果与讨论58-69
  • 4.3.1 同源模建58-63
  • 4.3.2 分子对接63-69
  • 第5章 小菜蛾GluCl的同源模建及分子对接69-87
  • 5.1 引言69-70
  • 5.2 实验内容70-71
  • 5.2.1 同源模建70
  • 5.2.2 搭建阿维菌素类化合物数据库70-71
  • 5.2.3 修饰小菜蛾GluCl71
  • 5.2.4 分子对接71
  • 5.3 结果与讨论71-87
  • 5.3.1 同源模建71-76
  • 5.3.2 分子对接76-87
  • 结论87-89
  • 参考文献89-99
  • 攻读硕士期间发表论文99-101
  • 致谢101

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