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《重庆大学》 2018年
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新型抗抑郁药物与靶标相互作用的分子模拟研究

郑国勋  
【摘要】:抑郁症已经成为了世界第四大疾患,主要表现为情绪低落、意志消沉、并有自主神经或躯体性伴随症状,严重危害人类身心健康。目前,临床上常用的TCAs,SSRIs和SNRIs等抗抑郁药物对30%-40%患者无效,且普遍存在疗效迟滞、毒副作用大和耐受性差等问题。因此,寻求有效性和安全性,解决疗效滞后问题是抗抑郁药物的研究方向。本论文通过分子模拟和能量计算方法从分子层面系统研究了新型抗抑郁药物NRIs与其靶点hNET之间的作用机制,解释了单胺转运体hSERT和hNET选择性抑制剂的分子机制,探讨了兼具5-HT_(1A)受体部分激动效应和hSERT抑制活性的维拉佐酮可能的结合模式,旨在为设计具有疗效强、安全性高和起效快的新型抗抑郁药物奠定理论基础。1.新型抗抑郁药物NRIs与hNET作用机制研究。选择阿托莫西汀,马普替林,瑞波西汀和维洛沙嗪4个NRIs为代表,采用分子对接,分子动力学模拟和能量计算方法,并通过模拟突变和对比晶体构象对模拟结果进行验证。结果表明,模拟结果可靠且具有较高的准确性,并确定了hNET中11个氨基酸(F72,D75,A145,V148,G149,Y152,F317,F323,S419,S420和G423)对NRIs的结合发挥着关键作用。2.hSERT与hNET选择性抑制剂分子机制研究。以西酞普兰(SSRI),酞普兰(NRIs)及其类似物(SNRI)为分子探针,通过分子对接获得复合物,并对复合物进行分子动力学模拟。经能量分析,能量与结构关系讨论以及蛋白-配体相互作用描述符的统计分析解释了3个分子对hSERT和hNET选择性的分子机制。结果表明,分子的选择性主要受转运体中Warm Spots的影响。这些Warm Spots主要位于hSERT或hNET跨膜TM3,TM8和TM10区域。对于hNET,7个氨基酸(A73,A145,Y151,S420,M424,A477和I481)对分子的选择性影响较大。增强分子与氨基酸(A73,Y151,A477和I481)或者减弱与S420和M424的相互作用能够提高分子对hNET的选择性;对于hSERT,9个氨基酸(A96,A169,A173,Y175,F335,T439,L443,T497和V501)对分子的选择性影响较大。加强分子与氨基酸(A96,A173,T439和L443)或者减弱与氨基酸(Y175,T497和V501)的相互作用能够增强分子对hSERT的选择性。3.新型抗抑郁药物维拉佐酮作用机制研究。维拉佐酮通过双重机制发挥药效,既能抑制hSERT的活性,也能激动5-HT_(1A)受体。对于其激动5-HT_(1A)受体的作用机制,选择维拉佐酮及其50个类似物为代表,通过Prime/MM-GBSA能量预测值选择初始构象,并对其中6个复合物(14,29,36,39,48和51)进行分子动力学模拟。随后,通过能量计算,残基能量分解计算以及丙氨酸扫描探究了维拉佐酮与5-HT_(1A)受体的相互作用。结果表明,受体中22个氨基酸(M92~(2.60),A93~(2.61),Y96~(2.64),W102~(ECL1),C109~(3.25),F112~(3.28),I113~(3.29),D116~(3.32),V117~(3.33),S119~(3.35),C120~(3.36),T121~(3.37),T188~(ECL2),I189~(ECL2),T196~(5.39),T200~(5.43),A303~(5.46),W358~(6.48),F361~(6.51),F362~(6.52),N386~(7.39)和Y390~(7.43))对维拉佐酮的结合具有重要的作用。对于其与hSERT的相互作用,选择维拉佐酮及其5个类似物(15,20,22,39和47)为代表,以晶体hSERT结构(5I73)为起点,对复合物进行分子动力学模拟,并对蛋白-配体相互作用描述符进行统计分析,探讨了维拉佐酮与hSERT可能的作用模式。结果表明,hSERT中11个氨基酸(Y95,D98,R104,I172,Y175,Y176,F335,F341,S438,T439和E493)对维拉佐酮的结合较为关键。维拉佐酮与hSERT结合时,同时占据着hSERT S1和S2位点,且S1和S2之间的离子型开关(R104/E493)呈开放状态。本论文中所研究的新型抗抑郁药物与靶标之间的作用机制将对研发骨架新颖、毒副作用小和起效快的新型抗抑郁药物具有重要的理论指导意义,同时能够为设计具有新型机制的抗抑郁药物提供新的视角和策略。
【学位授予单位】:重庆大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R96

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