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《重庆大学》 2018年
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基于物种系统进化树的已批准天然来源药物物种分布与机制研究

李晓凤  
【摘要】:天然产物是现代药物研发的重要源泉,超过60%的批准药物是天然产物或其衍生物和仿制物。随着现代科学技术的快速发展,产生的海量天然产物相关数据,为天然产物新药研发提供了大量资源。据统计,结构确证的天然产物数量已超过30万,与之相关研究数据将会更多,而如何快速有效的从海量数据中获取有价值的可用信息仍存在诸多挑战。基于系统发育的预测功能,运用生物信息学策略,本论文分析了已批准天然来源药物在物种系统进化树上的分布特征,探究了高成药性天然产物骨架的来源机制,缩小了活性天然产物的生物勘探范围,为新型天然产物药物的发现提供有价值、可供参考的研究线索,具体包含以下几个方面:首先,针对目前天然产物数据库资源进行全面的调研和分析,共收集50个相关数据库,从发表时间、数据下载、网站访问、收录天然产物信息等方面进行分析,发现近年来天然产物数据库呈快速上升趋势;在35个开源型数据库中,其所收集的天然产物数量从几百到几十万不等,且82.9%的数据库可提供部分或完整数据下载,22.9%的数据库网站运行不稳定,62.8%的数据库提供天然产物来源物种信息。上述分析结果为新型天然产物数据库的构建提供了有价值的指导。同时,针对本论文所关注的天然产物及其物种来源等信息,通过文本挖掘和网页爬取方法,共收集19261个物种(具有NCBI taxonmy ID)及其对应的88693个化合物,包括来自351个物种的962个天然来源批准药物(天然产物或其衍生物)。基于所收集的信息,构建了一个天然产物与物种对应关系的内部数据库(in-house database),可作为高通量虚拟筛选的候选化合物库。其次,针对天然产物在抗癌药物发现中所发挥的重要作用,对近70年(1946-2016年)的260个抗癌药物发展趋势进行分析。针对207个天然来源抗癌药物(药物类型包括N、NB、ND、S*、S*/NM和S/NM),从物种空间(系统进化树)、成药性、治疗靶点及生物信号通路四个方面进行系统研究,发现81%的抗癌药物来源物种分布在细菌界和植物界,且集中分布于五个生物群(Actinonycetales、Gammaproteobacteria、commelinids、fabids和lamiids)。通过t检验统计分析发现,来自高产物种(CPS)与低产物种(CLS)抗癌药物的成药性特征存在显著差异。从治疗靶点及相关信号通路分析表明,目前抗癌药物的研发正逐渐转向激酶家族以及激酶家族相关信号通路。再次,鉴于许多现代药物源于传统医药体系中的药用植物,传统药物知识被证明是寻找新型植物来源药物的有用工具。基于系统发育关系,将已批准天然来源药物与传统药物(来自中国、南非、新西兰、尼泊尔)在系统进化树上的分布进行对比分析,发现9个“热点”药物高产重叠区,其中毛茛目(Ranunculales)中植物已被文献报道为潜在药物来源资源,且许多药用化合物都来自该植物群。进一步分析发现12个“热点”药用植物科,分别是Asteraceae、Apocynaceae、Convolvulaceae、Cucurbitaceae、Euphorbiaceae、Lamiaceae、Malvaceae、Rosaceae、Rubiaceae、Rutaceae、Sapindaceae和Solanaceae,相较于24.7%的PTCM(Plant-based Traditional Chinese Medicine),37.6%的来自“热点”科的PTCM可在Clinical Trials.gov检索到更多相关临床信息,说明这些“热点”区域的植物更具有潜在药物研究价值,在一定程度上缩小了潜在药用价值物种选择范围。最后,在上述研究基础上,针对传统中药在现代药物研发中日渐备受关注,以系统发育作为预测工具,对252个植物来源批准药物(来自198个物种)和1884个传统中草药(来自1676个物种)进行信息学比较,发现两者共有的物种、属、科数目分别为98、98、64,其中99%的批准药物和70%的传统药物集中分布在64个植物科中。进一步在物种层面,从植物物种、植物来源部位和疗效三个方面,对植物来源批准药物(68个)和传统中草药(93个)进行横向和纵向的信息学比较,发现15个中药功效(子)分类所对应的现代药理机制相对清晰、明确。基于系统发育的预测功能,这些与传统中药同物种、同植物部位来源的现代药物的疗效机制,为传统中药功效的现代药理学研究提供新的思路,为基于传统中药的现代药物研发提供新的策略。
【学位授予单位】:重庆大学
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2018
【分类号】:R915

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