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《中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)》 2019年
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视觉本能防御反应及其适应性的神经机制研究

刘雪梅  
【摘要】:恐惧情感对于感知外界环境中潜在的危险信息、躲避天敌、做出快速防御反应是至关重要的,对于维持物种繁衍与生存是最基本最不可或缺的情感表征之一。本能反应是物种进化过程中形成的特定的、与生俱来且保守的行为反应模式。对于天敌的恐惧是物种生存、繁衍、进化过程中形成的固有本能。借助于视觉系统,大脑能够快速识别出环境线索中的天敌危险信息,如天敌的轮廓、大小、移动方向、移动速度等。如何快速检测天敌的危险信号并根据环境线索选择恰当的防御反应策略,大脑中是否存在模块化的区域,或是否存在特异的神经通路或者具体的神经基质来介导视觉危险刺激的恐惧情感加工呢?单独一次没有重复的经验在生物学上并不重要,生物学中有价值的在于有机体对于情景适应性的学习。恐惧情感是恐惧的无意识的生理防御反应与恐惧意识的综合作用,恐惧意识是物种进化过程中适应性学习的产物。本能恐惧的适应性学习机制有助于我们认识构筑恐惧意识的神经基质。因此研究本能恐惧与习得性恐惧的相互关系是未来神经科学的重要研究方向。本文通过运用光遗传学、在体电生理、药物遗传学、在体光纤钙成像、嗜神经病毒的环路示踪等技术,结合模拟上视野天敌危险信息的阴影刺激的视觉本能恐惧以及习得性恐惧、奖赏等的行为学范式,研究证明了:1)VTA GABA能神经元与DA神经元都参与了上视野危险信号的快速检测;2)在“有窝可逃”的环境线索下,上丘的中深层CaMKIIα阳性的神经元到VTA的神经通路介导了视觉本能恐惧防御反应;3)而VTA GABA神经元对于视觉本能恐惧的“逃跑回窝”行为的发生至关重要;4)而VTA DA能神经元对于视觉本能恐惧的“逃跑回窝”行为是非“必要”的,但是参与了“逃回窝”状态的维持;5)而投射到中央杏仁核的长投射的VTA GABA能神经元介导了视觉本能的防御反应;6)VTA VGLUT2神经元对于不可预测的正性的奖赏刺激以及负性的恐惧(足底电击)的刺激都有较强的响应;7)正性的奖赏刺激与恐惧刺激在条件化以及提取阶段,VTA VGLUT2编码的机制不同;8)VTA VGLUT2参与条件恐惧记忆的形成,但是可能对于奖赏记忆没那么敏感。尽管本能行为相对保守固定,但是本能防御行为的复杂性和多变性可以被个体经验、环境因素以及大脑内在状态所调控。本能防御生存环路的激活同时激活了情感、动机、学习、注意等的认知系统,是本能恐惧习得性的神经基础。我们通过在体光纤钙成像、基于c-Fos蛋白表达的图形理论分析、神经化学逆向标记、光遗传学等证明了:1)长期的舒适抚触降低了视觉本能恐惧反应的强度以及上丘中深层神经元的活动水平;2)长期的舒适抚触改变大脑网络状态应对视觉本能恐惧的反应;3)上丘中深层处于连接感觉输入以及本能恐惧神经网络的“节点”,能够接受广泛的来自皮层、丘脑、下丘脑、脑干以及自主神经系统等的连接;4)重复性的自然状态下视觉本能恐惧刺激,可以诱发野生型的小鼠产生对于视觉本能恐惧逃跑反应的“适应性”和“非适应性”特征的分群;5)通过光遗传学调控下的行为学发现上丘的CaMKIIα阳性标记神经元到腹侧被盖区的神经通路可以介导“非适应性”这一亚群;6)利用光遗传学刺激上丘的CaMKIIα阳性标记神经元到腹侧被盖区的神经通路结合非条件刺激,动物可以产生长期的恐惧记忆。处理本能恐惧和习得性恐惧情绪的神经环路的异常是导致恐怖症、焦虑症、创伤后应激障碍等精神疾病的重要原因。因此,解析本能恐惧和习得性恐惧的神经环路可以帮助我们认识“恐惧情感障碍”类疾病,寻找康复、治疗上述疾病的干预靶点。环境、经验依赖的活动对于大脑网络状态的改变,进而可能通过表观遗传分子水平的变异机制,可以帮助我们认识经验、环境信息输入对于大脑可塑性功能的强化,导致个体、个性的差异,如果能够解析特定脑区内特定神经元的表观遗传学的变化引起的认知功能、情感的变化,或许可以帮助我们解析情感障碍的分子遗传学表观遗传差异,通过药物靶向表观遗传水平,如甲基化、乙酰化、磷酸化位点的小分子药物,可能有望从分子、基因水平治疗精神神经疾病。
【学位授予单位】:中国科学院大学(中国科学院深圳先进技术研究院)
【学位级别】:博士
【学位授予年份】:2019
【分类号】:Q436;Q42

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